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又一个预防新冠的“神话”被打破 美国厂商也不灵了

  辉瑞官网近日公布了PAXLOVID用于新冠病毒暴露后预防研究的主要结果——与安慰剂相比,接受 5 天和10天PAXLOVID治疗的成年受试者,感染风险分别降低了32%和37%。

  这个数据在统计学上并不显著,也就是说,没能达到本次研究的主要终点——降低暴露于病毒中的人群感染新冠病毒的险。

  对于这个结果,辉瑞公司董事长首席执行官艾伯乐(Albert Bourla) 表示:“虽然我们对这项特定研究的结果感到失望,但这不会影响早期试验观察到的用于治疗高危重症 COVID-19 患者强大疗效和安全性数据。”

  辉瑞刚刚公布的2022年第一季度报告显示, PAXLOVID的销售额约为14.7亿美元,相比此前预测的24.20亿元有较大差距。相比默东Molnupiravir第一季度32亿美元的销售额,差距更加明显。

  此次用于病毒暴露后预防的尝试失败,也令其前景更显不乐观。而人们对预防药物的期盼也又一次落空了。

  自从疫情开始传播们就在寻找预防新冠病毒的办法。为此也出现排队抢购板蓝根、双黄连等一系列“乌龙事件

  随着新冠病毒传播速度越来越快,特别是到Omicron成为主流毒株以后,R0值已经达到10左右,常规防感染手段的效力纷纷减弱。如果不及时接种加强针,连疫苗保护作用也大打折扣。这些都使各方用某种药物来预防新冠病毒的心情更加迫切了。

  过去一年里,在新冠病毒防治领域,除了疫苗,全球新冠中和抗体市场规模也超过了百亿美元,暴露后预防,正是其主要用途。现在这也是小分子口服新冠药试图突破的方向。

  为了“亡补牢”,临床会将PAXLOVID等新冠小分子药,预防性地用在未接种疫苗、有基础病的老人身上,以避免其发生重症、死亡健康时报4月初的报道中,也提到8名医护人员在疑似意外暴露之后,使用该药预防。

  从这个角度看,辉瑞这项研究的失败,确实会令很多人失望。

  更加值得思考的是,小分子口服药物真的可以预防新冠肺炎?它们能改变新冠病毒防治的“游戏规则”吗?其背后又有哪些值得警惕之处?

  小分子药能预防新冠吗?

  根据辉瑞公布的试验细节,这项研究从2021年9月开始,在Omicron大流行的高峰期完成,一共纳入了 2957 名受试者。这些人都是成年人,快速抗原检测结果为阴性,是无症状家庭接触者,96小时内接触过无症状感染者或近期新冠检测阳性者的个人

  研究者将他们分成三组,随机接受了 “5天PAXLOVID,随后5 天安慰剂 ”治疗,“10天PAXLOVID”治疗或“10天安慰剂”治疗。

  结果是,三组感染的情况基本相同,PAXLOVID并没有表现出更好的效果。尽管完整的研究数据要在未来几个月后才能发布,还很难说具体的原因什么,但是失望之余,对于PAXLOVID的失败,很多行业专家也并不感到意外。

  “这种小分子药物无法阻挡新冠病毒入侵人体细胞。”病毒学专常荣告诉虎嗅。实际上,小分子抗病毒药物,很难起到预防的作用。这也是预防感染和治疗感染的不同机制决定的。

  已有研究表明,新冠病毒感染细胞后,其目标就是要“劫持”细胞,令其完成基因表达和蛋白质生产,以复制更多病毒,进而感染更多细胞。在这个过程中,各种蛋白质片段生产出来,然后组装在一起,必不可少、至关重要的两种,就是蛋白酶和RNA聚合酶。

  目前全球已经获得授权的两种小分子特效药辉瑞的PAXLOVID和默沙东的Molnupiravir,正是通过阻止这两种物质起效的。

  这也意味着,只有病毒开始复制了,这些小分子抗病毒药才能够起效。

  而起到预防作用的抗体,则是要阻止病毒进入细胞。

  “这种药物在病毒复制中起作用相对较晚”,布莱根妇女医院传染病科临床主任保罗·萨克斯博士接受医疗行业媒体STAT采访时指出:“一旦病毒感染了细胞,阻断蛋白酶就为时已晚。”

  此外,有研究者将PAXLOVID试验结果,与新冠疫情早期中和抗体药物试验结果进行对比,认为二者之所以有这么大的差异——再生元、礼来和阿斯利康等企业产品,能将感染率降低80%,很可能是因为二者起效方式不同:PAXLOVID不能更快抵达感染部位,因而无法及时阻断病毒。

  而随着新冠病毒的持续变异自然感染产生中和抗体的预防作用也越来越难实现。

  “目前看来,中和抗体还很难起大的作用。不同变异株产生的中和抗体,交叉保护作用有限,不能用来治疗,防止重症死亡。美国FDA紧急批准过康复者血清用来治疗重症,但是,效果越来越差,只好取消。”常荣山向虎嗅表示。

  “预防最好的办法还是接种疫苗。”香港大学病毒学专家金冬雁向虎嗅直言,“只有在没有疫苗的情况下,比如艾滋病、某些流感中才会用到抗病毒药来预防,有时候会有效。但是说到底,疫苗是根本,抗病毒药只是辅助的手段。”

  警惕更危险的可能

  事实上,目前广泛应用的小分子新冠特效药,其有效性仍然需要更多研究验证。

  据辉瑞透露,2021年12月以来,PAXLOVID已经在全球60多个国家获得批准或授权用于有条件或紧急使用,主要用在高危新冠肺炎患者的救治。

  财联社报道显示,在近期财报电话会上,辉瑞CEO艾伯乐透露,PAXLOVID的处方量正在激增,4月22日的一周内,仅美国就开出了8万人的处方,这是2月底处方量的10倍。

  然而,用量更大之余,这种药近期频有不利消息曝出,包括停药后“复阳”,以及潜在的促进耐药和加快病毒突变风险。

  “它不能完全阻断病毒复制,只能抑制,这就驱使新冠病毒向其他器官侵袭,长期感染,比如肠道。”常荣山告诉虎嗅。这些病毒在除了以外的其他器官中长期感染,就可能形成慢性感染,发现的“长阳”,最长达到了500天;治愈出院后,核酸检测复查过程中所谓的“复阳”也可能与此相关。

  关于这一点,辉瑞也早就意识到了,在其向欧盟递交的文件中,就提到“一些受试者似乎在第10天或第14天左右出现了新冠病毒RNA平反弹”的情况。

  进一步分析发现,临床试验中,1% 至 2% 的患者在服用 Paxlovid 的5天后,至少有一次核酸检测再次呈阳性。FDA正在对这一现象发生的频率和原因进行调查

  辉瑞CEO在接受媒体采访时,还针对完成第一个疗程后出现反弹问题提出“再服用一轮”的建议——按照目前FDA的授权,该药最多可以服用5天。对于这个建议,FDA通过数据更新的形式予以间接驳斥。

  FDA传染病办公室主任 John Farley 博士表示,迄今为止,还没有数据支持这一说法。“我们正在继续审查临床试验数据,但是目前没有证据表明更长的治疗过程有益。”

  不过,对于这种反弹或复阳能否再次感染人,还没有定论。常荣山认为,所谓复阳患者,从他们身上检测到的只是新冠病毒的核酸碎片,或者是不完整病毒颗粒,再感染人的情况还罕有报道。

  对此,金冬雁也有同感:“没有证据证明复阳的病人有传染性。这些人身体里面抗体很高,所以一般不会有传染的情况。”

  FDA的上述资料也显示,这些“复阳”患者没有症状,住院率、死亡率也并没有增加。

  另有部分传染病专家仍然担心复阳病人具有传染性,并组织开展相关研究。

  还有一个令研究者担心的问题,就是不能彻底“杀死”新冠病毒的“特效药”,会把病毒训练得更强大,进而产生耐药问题。这也与治疗中不能彻底清除患者体内的病毒相关,受到药物干预后,新冠病毒的RNA更容易出错,在频繁的组合中,极易产生具有抗药性的新变异。

  金冬雁向虎嗅指出,基于其作用机理,有些口服药较难出现抗药性。口服药帮助身体对抗病毒使其减少并更快停止复制,出现抗药性的机会也相应减少。上述担心只可能在很特别的人群中出现,比如自身免疫力有缺陷的患者。

  据他介绍,这种情况在病情不受控的艾滋病感染者身上比较常见,因为患者免疫有缺陷会持感染,停了药还会反弹。“这类人群确实值得注意",但是不必过度担忧。一般来说,新冠病毒不是持续感染,小分子药、中和抗体帮人体打完抗击病毒的硬仗之后,人体产生的抗体会彻底控制住病毒,让病毒“没戏唱”。

  无论如何人类和病毒的交手中,病毒还是会不断突变、进化。随着研究的持续推进,人们对病毒和“武器”,如PAXLOVID及其他特效药等,也会越来越了解。

  从全球情况看,在新冠口服小分子药领域,仅中国,就有真实生物原本用于艾滋病治疗的阿兹夫定、开拓药业原本用于癌症治疗的普克鲁胺,君实生物的口服核苷酸药物VV116,海正药业的法匹拉韦,以及歌礼制药、先声药业、药明康德等多家企业仍处于临床前阶段的聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂。

  人类距离找到真正能一举消灭新冠病毒的小分子药,似乎越来越近了。

  而在此之前,多位专家建议:尽快给高危人群接种疫苗,仍然是首选。

  

又一个预防新冠的“神话”被打破 美国厂商也不灵了