百度“免疫机器人”发布 李彦宏的这野心太大了

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  李彦宏的AI“黑马”终于闯进医药圈了?

  中秋节前,百度CEO李彦宏牵头创办的百图生科,在北京举办了北京中心实验室开业仪式,同时首次正式对外披露了其基于生物计算引擎de novo设计的免疫机器人(“ImmuBot”),后者目标是实现对免疫系统的精准重编程,治疗上百种免疫相关疾病。

  所谓的免疫机器人,就是一种新型蛋白质药物,由多个免疫功能弹头、组织导航弹头、微环境传感器、可编程控制器等构件组装而成,可以实现传统抗体药物无法实现的复杂作用机制。

  可以理解它是一类通过调节免疫系统起效的多靶点生物药。此次启动的作为 “高通量免疫实验系统”核心基地的北京中心实验室、和已经启用的苏州实验室,都是助力其研发的关键力量。

  经过近2年的摸索,百图生科极力摆脱科技公司、平台的定位,强化其“药企”的属性。他们研发的目标也直接锚定在“first-in-class”(全球新)药物。

  “我们是造药新势力,对标的基因泰克。”百图生科CEO刘维强调。当前Biotech(生物科技)主导新药研发的局面,就是从基因泰克开始的。

  抛开其他的不说,就只是专注研发“first-in-class”药物一条,就足以让百图生科超越一众AI+制药企业和大多数专注研发的中国创新药企了。毕竟,目前中国大多数新药研发仍然停留在“跟随”阶段,还远远做不到“原创”。

  因此,百图生科的“对免疫系统精准重编程”目标一旦成功,影响或更加深远。

  李彦宏在医、药领域的野心由来已久。百度早在2015年就创办了医疗事业部,后来虽然裁撤了医疗事业部,但是仍然在相关领域投资,并上线了百科医典。

  与大多数科技巨头类似,他们也没能真正杀入医疗领域。近年来,投资重点逐渐转向了制药领域。

  李彦宏对百图生科非常看重。早在百图生科正式运营之前,已有报道透露,李彦宏计划3年内融资20亿美元,用于生物药研发。

  他个人前期投入的资金就达百亿元人民币。他手下“虎将”百度风投原CEO刘维,不仅是联合创始人,还直接下场全面操盘。

  为了摆脱“互联网公司的惯性”,李彦宏和刘维撇开了百度,用个人资金投资。

  事实上,作为跨界进入制药行业、毫无新药研发经验的初创公司,百图生科一心只做first-in-class药品,还是有冒进之嫌的。

  据接近百图生科的人士向虎嗅透露,公司内部也曾有人认为可以对外提供一些CRO服务,这样会有现金收入、更加务实。“不过,李彦宏不愿意做这个(CRO)。”

  李彦宏开发的创新药是什么?是什么令他如此坚持?新模式将怎样影响中国创新药行业,又面临怎样的挑战?

  最终目标:人造免疫系统?

  百图生科的药品研发模式与以往大不相同。

  “我们努力搭建一套高通量(可理解为:可同时对大量样本进行操作)的免疫试验系统,最主要就是要以复杂来驾驭复杂。”百图生科CEO刘维表示。

  第一个“复杂”,是指复杂的药物作用机理。免疫机器人就是基于这类机理诞生的“武器”。

  百图生科认为,人体的免疫系统内已经有很多天然的“免疫机器人”,它们在免疫系统内有很强的感知能力、条件触发能力,也携带着多个“弹头”,针对多个靶点起效,对各种情况做出反应。而它们一旦失灵,也就出现了各种健康问题。

  百图生科模拟自然状态设计出来的免疫机器人,就是要通过调控,甚至是修复这些失灵的免疫系统来治疗疾病。

  第二个“复杂”,就是指复杂的免疫相关疾病。免疫系统不仅组成是复杂的,每个细胞都有上万个蛋白在起作用,而且它们之间的相互调节还更加复杂。至今仍然有包括自身免疫疾病在内的诸多难题没有被解码。

  而现在的药往往是以“简单驾驭复杂”,也就是用作用在单一蛋白上的药物,去解决复杂的免疫问题,常常会“按下葫芦又起瓢”,容易出现免疫逃逸、免疫耐药等,造成药品有效性和安全性上的问题。

  “要对付这么复杂的免疫系统,就需要更复杂的MOA(药物的作用机制)去驾驭。”刘维解释说,需要几个免疫细胞的序贯激活。

  这也就是所谓“以复杂驾驭复杂”的关键所在。

  “就像乐高积木。”他比喻这种机器人说。这是一种“下一代复杂蛋白质药物”多弹头的组合,可以让药物拥有更好的免疫功能。“一个蛋白调控不了,我们用两个蛋白、三个蛋白去调控它。”

  这个原理不算复杂,实现的过程却是浩大的工程。其中,寻找“弹头”,赋予这些“弹头”敏锐感知环境,并对特定环境做出特定反应等,都需要借助新的技术。

  以往要找出某种具有特异性的蛋白,研究者只能靠生物实验一轮一轮的筛选,可能要筛选几万、几十万种蛋白,筛选成本高。而现在生物计算的方式,在虚拟空间内可以完成这种筛选。

  再给这些“弹头”加上“传感器”“逻辑门”等,就可以敏锐感知微环境,并在特定环境,比如肿瘤微环境中触发。

  这不仅可以用于肿瘤药开发,在罕见病等小病种药物开发领域也有应用的空间。高通量模拟实验室,作为验证体系,使这种“复杂驾驭复杂”体系形成了闭环。

  在此基础上,百图生科正在构建一个大型的创新药物资产组合,包括10余类自主靶点挖掘项目、30余个构件研发项目、10余个自主和合作药物研发项目,涉及中国高发的胃癌、肝癌等大批肿瘤和自免疾病。

  据透露,百图生科的第一批新药预计将在明年进入临床。这或许也是他们高调喊出“对标基因泰克”的底气所在吧。

  

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  百图生科公开的5款免疫机器人。虎嗅拍摄

  而百图生科之所以能够这么快做出成果,也得益于百度长期对生物制药的关注。

  据刘维介绍,百度的风险投资已经投了多家AI药物设计公司、做生物传感器的公司,以及其他多种前沿生物技术。“做百图生科很大的原因,也是希望能有机会把这些单点技术充分整合在一起,再跟AI技术、具体的药物研发等问题形成闭环。”

  整个体系的驱动力量,就是“AI大模型驱动的高通量干湿闭环生物计算引擎”。它囊括了万亿关系的多组学免疫图谱、千亿参数的蛋白质/免疫计算大模型、亿级数据生产量的高通量免疫模拟实验系统等关键技术,以及由此形成的高效的干湿闭环。

  其中,大模型xTrimo免疫大脑是全世界最大的生物预训练模型;刚刚启动的北京中心实验室是全球首创的大规模类免疫系统。

  背靠这个巨大引擎,免疫机器人只是算是一个“中期报告”,他们有更大的野心——解码复杂免疫系统。

  “最终我们要人造免疫系统。”刘维说。

  这个野心是不是太大了?

  

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  百图生科的“大模型”。虎嗅拍摄

  中国创新药弯道超车的机会来了?

  医疗和医药都是相对保守的行业,在模式创新上,很少有振奋人心的好故事。上一个好故事就是百图生科要对标的基因泰克——它开创了Biotech的时代,是新药研发领域的一个传奇。

  1976年创办的基因泰克,采用当时全新的基因工程技术研发新药。原本科学家们认为,基因工程技术能够服务制药行业至少还需要很多年,大型制药公司也并没有认真对待这一新技术。

  而基因泰克凭借这一技术先后研发成功了生长激素、重组胰岛素等具有开创意义的新药。

  从成立到1980年IPO上市之时,该公司的价值也实现了指数级的增长——从最初不到200万美元,激增到了7亿美元以上。

  基因泰克的成功带动了Biotech的兴起。结合新药研发难度加大,投入增加、成功率降低等新的特点,更加灵活、机动的Biotech公司,也逐渐取代传统的制药巨头成立为研发的主力军。

  根据IQVIA数据,到2018年,全球在研产品管线中已有72%来自Biotech。在中国这个比例更是高达83%。

  百图生科如此类比,实际上也是想在医药领域开创一个新的时代。

  “这不是一个零和竞争。”刘维指出,基因泰克用的不是上一代的主流技术,是靠基因工程驱动发展的,是引擎级的变革。但是主流药企并没有因此失去市场,化学药、小分子药也在发展演进。

  同样的,百图生科的新技术,也并不会替代或颠覆已有的技术路径。

  “大量的疾病等在那里。医药行业组团打免疫疾病,都还远远打不过。”刘维认为,在这个共识之下,无论是创新药企、主流药企,还是像百图生科“下一代复杂蛋白质药物”等“造药新势力”的加盟,也都应该是合作的关系。

  百图生科也希望他们的类免疫系统,不仅服务于自身的模型训练,还可以为“很多药物研发伙伴提供有益的帮助”。

  

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  百图生科CEO刘维。百图生科提供

  AI技术杀入创新药研发似乎终于到了一个水到渠成的节点。

  近年来,随着低垂的果实采摘殆尽,创新药研发越来越难,烧钱动辄十几亿美元、几十亿美元,最终的销售额却越来越不尽如人意。全球制药业迫切寻找重磅药,都快成了老生常谈。

  同期,AI技术经过几十年的迭代发展,也达到了新的巅峰,可以胜任非常复杂的生物计算。

  到2020年底,生命科学的围城终于被打开了一个缺口。英国公司DeepMind的蛋白质结构预测工具AlphaFold成功破解了蛋白质折叠问题,实现了对蛋白质结构的预测,破解了困扰生物学界半个世纪之久的难题。

  今年7月,AlphaFold预测蛋白质结构总量达到2.14亿个,几乎覆盖了科学界已知的所有蛋白质。

  另据机器之心的报道,百图生科和Colossal-AI团队联合开发的xTrimo Multimer模型,还把推理蛋白质结构的速度进一步提高了11倍。

  这些数据库都是开源的。

  也就是说,现在科研人员想要预测蛋白质结构,就像搜索信息一样简单。每个蛋白质结构,至少可以省几万到几十万美元的成本,时间成本就更不用说了。

  这个突破也被誉为“科学界的里程碑”,顺便还给AI+大分子药物研发业务添了一把火。但是它对新药研发的作用又有多大呢?

  一般来说,新药研发过程中,最烧钱的部分是临床试验,最难的还是找到靶点。蛋白质结构预测反而没有那么重要的地位。

  “根据序列预测结构解决的更多的是学术问题,解决工业问题要反过来,根据所希望得到的结构设计序列。这方面的难度大得多。”结构生化专家王年爽博士告诉虎嗅。AI在药物研发中的应用还在起步阶段。

  而与此前技术不同,百图生科的免疫机器人、类免疫系统,很可能是一次大的飞跃。因为,理论上,这套驱动引擎,不仅有助于快速找到靶点,还有助于验证靶点、提高临床阶段的转换。针对的都是研发中的难点、痛点问题。

  “这是一个弯道超车的机会,我们中国企业也可以推出世界领先的药物,做出真正的First in class,乃至Only in class的药物。”刘维兴奋地指出,甚至可以促进那些原来科学上认为可行,但是工程上难以实现的研究成果转化落地。

  即便本次尝试不成功,按照百图生科首席AI科学家宋乐的预言,诞生在生物计算领域的AI大模型,还是非常有可能成为“彻底改写药物研发技术能力”的新势力。

  成功路上的三座大山

  科技公司与创新药研发的逻辑差异如此悬殊——

  一个在讲快速迭代的“摩尔定律”,一个讲的是“每9年研发成本翻一番”的“反摩尔定律”。

  一个在百图生科看起来信心满满的宏大蓝图,对于习惯细工慢做的医药人来说,简直就是吃下去的“大饼”。

  ……

  双方的“惯性”拉扯之下,未来,百图生科至少有三座大山需要跨越。

  第一座大山,就是资金挑战。

  人类希望用计算机来辅助药物研发的历史可以追溯到1980年代。为了挑战蛋白质折叠问题,从2004年IBM推出超级电脑“蓝色基因”到成功,至少用了16年时间。

  在这个过程中,除了时间、人力、物力,资金投入也是可观的。

  可以看到,1999年筹建之初,IBM透露的“蓝色基因”投资规模就已经达到了1亿美元。

  DeepMind在2013年被收购前已经欠下11亿英镑的债务。另据谷歌的财报,2014年到2019年的6年间,他们就亏掉了14.35亿英镑。到2020年以后好不容易扭亏,但是赚的相比烧掉的钱连零头都不到。虽然这些钱并不是都花在解锁蛋白质结构上,但是背后的艰辛也可见一斑。

  据医药魔方统计,2017年至2021年全球AI+制药领域融资规模从1亿美元激增至59亿美元。

  百图生科的烧钱势头可能还要超出很多创业公司。

  在过去一年多时间里,其规模也从最初的20到30人迅速增员到近300人,都是学历高、有药企经历的人才。

  刚刚揭幕的北京中心实验室面积达到5000平方米,加上此前已经投入使用的苏州实验室,总规模超过1万平方米。而且引进的设备很多都是顶级的。

  “看起来就很贵。”有行业人士向虎嗅感叹。

  新药研发是一场马拉松,赢在起点不意味着能够赢到最后。

  前面提到,按照李彦宏最初的计划,百图生科要在3年内融资20亿美元。但是现在1年多过去了,目前已知的只有A轮融资的“上亿美元”。

  如果百图生科想要做新药研发而非平台,加上又有新药进入临床,那么在接下来的几年甚至十几年里,就需要有持续的资金投入其中。在百度也面临营收压力的情况下,资金挑战还是不容小觑。

  除了钱的问题,临床研究成功率低和免疫系统研究不足,也都是拦路的“大山”。

  事实上,多靶点药物在人体中作用机制比普通单靶点药物更复杂,出现毒性的风险更大,也更容易失败。目前走得比较快的联合用药,以及偶联药物,包括ADC药物等领域,都有很多惜败的案例。包括罗氏、默沙东等经验丰富的跨国药企。

  当然,如果“类免疫系统”成功上线,这个问题或许不难解决。但是,因为基础研究的缺失,特别是免疫系统研究的不到位,类免疫系统本身也面临挑战。

  著名分子肿瘤学家、中国工程院院士、百图生科科学顾问委员会主席詹启敏院士表示,目前科学界对免疫体系的了解也不够,无论是细胞免疫还是体液免疫,乃至对免疫微环境的形成都有很多疑问,而且很多问题已经不是单纯的分子生物学能够解决的了。

  上海交大医学院上海市免疫学研究所所长苏冰教授向虎嗅表示,人体免疫系统非常复杂,如果要模拟,可能需要很长时间的数据积累,以及对免疫系统更加仔细、详细的了解。

  这里面有引入人工智能、大数据的必要性,但不是一蹴而就的。

  第三座大山,就是数据挑战。

  浙江工业大学智能制药研究院院长段宏亮在同写意(“同写意”是一个以创新药为核心的,汇集研发精英的交流与价值分享平台)组织的一次行业论坛上曾公开悉数过AI制药面临的数据困境,

  包括:数据格式不统一,以及由此产生的数据量不足;因具有巨大商业价值,制药企业不肯分享数据而形成信息孤岛的问题等。

  中国新药研发的一抹亮光

  2015年以来,中国创新药一度成为投资的热门。不过,在临床使用中,原创新药还是主要来自进口,据统计,占到了临床开出专利药的95%以上。大部分中国新药都是me-too类新药(也就是,药效与同类原创新药相当的新药)。

  一方面是因为,中国科研基础仍然薄弱,且与产业联系不够紧密,靶点发现的能力几乎没有;另一方面,中国主流药企长期不重视研发,投入少,没有研发基因也是重要原因。

  而从投资与回报的角度看,原创新药开发投入高、难度大、风险高,尽管一旦成功回报往往可观,但是成功率太低,有“九死一生”之称。因此,大多数投资人和研发者都更倾向于投入到收益有限,而更加稳妥的me-too类新药中。特别是这几年容易的靶点都已经开发殆尽了。

  这也导致中国的新药研发同质化高、内卷严重,投资回报率更低,而临床却还是常有依赖进口或无药可用的情况。

  中国在健康领域面临的第一大挑战就是重大疾病。

  其中,仅恶性肿瘤,中国每年新发病例就有450万例,300多万人死于肿瘤,很多在中国发病率高的肿瘤,如肝癌、胃癌、食管癌等,还缺少有效药物。“这些药在中国有极大的市场,但是没人研究。”

  从这个角度看,百图生科等“造药新势力”的加入,也确实会给中国新药研发提供新的思路。


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